劉聰和他的合作者（右二劉聰、右三李丹、左一王堅、左二左傳濤）

撰文｜李珊珊

最困擾帕金森病患者的，不是手抖、動作遲緩，而是當症狀出現，到醫院做檢測時，往往爲時已晚。

“帕金森病人來看病的時候，中腦黑質裏已經死了一大半神經元，你做這個檢測，還有什麼意義？” 這是整個PD領域的最大挑戰之一。

爲了這個問題，他在過去13年，不斷進入新的學科領域，經歷了幾次“自我革命”。

作爲中國科學院生物與化學交叉中心研究員、首批“尚思探索學者”，他想着的卻不只是發頂刊論文，更是“解決臨牀上的痛點”。

長期以來，帕金森病（PD）缺乏早期診斷手段。如今劉聰和同事們終於在這個極具挑戰的全球性難題上邁出了關鍵的一步。

中國科學院生物與化學交叉中心有着生物、化學等學科深度交叉的優勢，以及寬鬆的研究氛圍。劉聰和同事們獲得了各個層面的支持，設計出針對帕金森病早期診斷的分子探針。

從基礎研究到臨牀應用，遠非易事。在上海這座正在加快推進基礎研究先行區的城市，劉聰找到了復旦大學附屬華山醫院王堅教授、上海交通大學的李丹教授和生物醫藥產業界資深人士等關鍵合作者，以及助推原創科研成果轉化的平臺。

2024年底，劉聰被上海尚思自然科學研究院被選拔爲“尚思探索學者”。尚思不僅支持學者們高風險高價值的自由探索，還推出概念驗證平臺，爲最具原創性的生命醫學發現搭建通往產業化的“棧橋”。

2026年6月，劉聰和合作夥伴們研發的帕金森病PET示蹤劑早期診斷方案，正式在國內啓動臨牀一期試驗。幾乎與此同時，他們開發的一項帕金森類疾病腦脊液檢測技術發表在《細胞》。

一個從活體影像中尋找病理蛋白，一個從腦脊液中捕捉疾病信號。它們距離真正改變臨牀還有距離，卻讓帕金森病的早期精準診斷顯得不再遙遠。

01 一位結構生物學家，爲什麼選擇帕金森病

劉聰的科研起點是純粹的結構生物學。

他博士期間研究蛋白質的天然構象，博士後階段轉向病理蛋白的錯誤摺疊與聚集，他曾是一位典型的“硬核結構生物學家”。但隨着研究不斷深入，他漸漸不再滿足於解出蛋白結構的基礎研究，而是希望自己的工作，能夠真正推動解決一個現實科學難題。

2013年，劉聰加入袁鈞瑛創辦的中國科學院生物與化學交叉研究中心（以下簡稱“交叉中心”）。交叉中心的理念，是圍繞神經退行性疾病的關鍵問題開展多學科交叉研究，並開發原創診療方法。在這裏，劉聰完成了科研邏輯的轉變——從“技術導向”轉向“臨牀科學問題導向”。

“我希望把結構生物學作爲一種工具，用來闡釋神經退行疾病的機制，並最終幫着解決臨牀上的痛點。”劉聰告訴《知識分子》。

在諸多人類神經退行性疾病中，劉聰最終把目光投向帕金森病。

自1997年α-突觸核蛋白（α-synuclein）被確認爲帕金森病的核心致病蛋白以來，跨國藥企紛紛佈局，卻在2010年代後因臨牀試驗屢屢失利而相繼撤退。

在劉聰看來，這可能意味着新的機會。相比之下，帕金森病雖然核心病理蛋白已經明確，卻始終缺乏可靠的早期精準診斷工具，許多基礎問題仍有待解決。

帕金森病的現有檢查，大多隻能間接反映多巴胺神經元功能是否衰退，無法直接檢測腦內異常聚集的α-突觸核蛋白。對絕大多數患者來說，最終確診要等到去世後，通過屍檢觀察腦組織中的病理改變。

爲了真正理解疾病，也爲了找到臨牀最關心的問題，劉聰開始頻繁參加帕金森病相關的學術會議，也因此結識了一位長期從事帕金森病臨牀診療與研究的神經內科專家、復旦大學附屬華山醫院主任醫生王堅。

一位結構生物學家，一位臨牀醫生，很快找到共同語言，由此開啓了至今已持續十餘年的合作。

02 從結構到臨牀，一記漂亮的全壘打

選定賽道只是第一步。首先要了解的是，這團將被瞄準的蛋白聚集體，在真實的人腦裏到底長什麼樣子。

長期以來，由於缺乏高分辨率結構，針對α-突觸核蛋白的靶向探針研發如同盲人摸象。而結構生物學，正是劉聰擅長的領域。

2018年，劉聰團隊及合作者利用冷凍電鏡，第一次真正“看清”帕金森病病理蛋白的樣子，隨後，他們又分析了患者捐獻腦組織中的病竈，進一步揭示腦內α-突觸核蛋白的真實構象和分佈特徵。

這項基於結構的研究，也解釋了爲何不少國際藥企屢屢碰壁：傳統的染料篩選法在阿爾茨海默病中有效，但帕金森病患者腦內的α-突觸核蛋白含量極低、位置又深，唯有基於原子結構的理性設計，才能開發出足夠靈敏且特異的顯像探針。

2020年，這項研究被頂尖學者合著的重要評述《澱粉樣蛋白半個世紀：過去、現在和未來》引用。這篇評述將分子成像探針與生物標誌物的開發，列爲帕金森病早期診斷的關鍵方向。

後者正是劉聰他們選定的方向。論文發表遠不是這位生物學家的研究終點：有了結構，就能據此設計小分子靶點。他轉向化學，依託交叉中心的平臺優勢，與藥物化學家譚立研究員合作，設計能精準識別病理構象、穿過血腦屏障、用於PET成像的小分子。

要讓研究真正服務於患者，終點必須落地臨牀，離不開醫生的經驗與臨牀設計的巧思。

α-突觸核蛋白病不止帕金森病，還包括多系統萎縮（MSA）等。MSA患者腦內病理蛋白負荷遠高於普通帕金森病患者，因此成爲團隊的首批受試者：用α-突觸核蛋白負荷最高的MSA患者先驗證方法是否可行。

PET圖像中，患者中腦區域出現清晰信號，結果令人振奮。但MSA畢竟不是帕金森病，他們真正的目標，是病理蛋白含量低得多的散發性帕金森病患者。

這時，王堅在臨牀中發現了一位特殊患者：攜帶罕見致病突變的家族性帕金森病患者，腦內蛋白聚集水平介於MSA與普通散發型之間。患者瞭解研究後決定加入試驗。這一特殊病情，恰好成了從"最多"到"最少"之間的過渡臺階，把團隊帶向數量龐大的散發型帕金森病患者羣體。

SST001臨牀啓動會

2026年1月，團隊研發的PET示蹤劑SST001獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予的研究性新藥（IND）臨牀試驗許可。

研究還獲得全球最大的帕金森病慈善組織邁克爾·J·福克斯基金會支持。該基金會創始人是今年剛剛獲得拉斯克-彭博公共服務獎的福克斯。福克斯曾經是著名好萊塢演員，得知自己罹患帕金森病後，決定將畢生精力致力於推動帕金森病的研發。2025年，邁克爾·J·福克斯基金會提供384萬美元用於資助劉聰團隊加速美國IND申報及後續臨牀研究。

2026年6月，SST001在中國啓動一期臨牀。此前的5月，劉聰、王堅與上海交通大學李丹教授團隊合作的研究登上《細胞》，發現和驗證了新生物標誌物促微管聚合蛋白（TPPP/p25），並開發出配套的腦脊液檢測技術。

至此，“腦脊液初篩、PET精確確診”，如同今天的阿茲海默病檢測，一套帕金森病的早期檢測路徑，就這麼一點點拼出來了。

團隊設計的《細胞》概念封面圖。高山代表大腦，聚集着那些隱祕而複雜的病理蛋白；溪流象徵着從病變深處傳出的、極其微弱的分子信號；研究者是溪邊孤獨的垂釣者，年復一年地守候、探索。

03 劉聰的幾次“自我革命”

劉聰是尚思通過“遴選與評估—資助與賦能—交流與協作”的機制閉環，支持的年輕科學家之一。談到他的研究風格，上海尚思自然科學研究院（簡稱“尚思”）院長魯白最深刻的印象是“堅持”，用十多年死磕一個問題，一步一步把一項基礎研究推向臨牀。

在攻克帕金森病早期診斷的道路上，劉聰經歷了四次“自我革命”：不是守着一種工具做到底，而是爲了問題本身，不斷跨出自己的專業邊界。

最初，作爲結構生物學家，他試圖看清致病蛋白，獲得儘可能準確的結構。然後，爲了給病理蛋白做“標記”，他跨入藥物化學領域，與藥物化學家一起設計、合成和優化分子，造出能夠卡進蛋白縫隙的“分子鑰匙”。接下來，他進入核醫學領域，從小鼠、猴子到PET成像，驗證這把鑰匙在活體大腦中是否依然有效。

尤爲艱難的一步，是跨越實驗室與病牀之間的鴻溝。爲了真正理解帕金森病，劉聰把“去醫院瞭解患者”定爲課題組學生的必修課。最終，他帶着這些來之不易的示蹤分子，與醫生合作伙伴一起走進病房，讓這項技術進入臨牀試驗。

十三年間，他的研究對象始終沒變——都是那團異常聚集的α-突觸核蛋白；變的只是解決問題所需要的學科、技術和思維。如今，在交叉中心，他是少數同時擁有生物實驗室和化學實驗室的研究者之一。

這是一場見招拆招，從實驗臺（bench）到病牀（bedside）之路，“這樣的路，很少有人願意一直走下去”。而這樣的科學家，恰恰是尚思希望支持的那一類科學家。

04 尋找帕金森病領域的“標尺”

從實驗室到臨牀，需要的不僅僅是科學。

在這個跨越上，劉聰一直覺得，自己多少有些幸運。團隊很早就完成了小鼠和猴子的實驗，卻沒有急着尋找投資，也沒有急着成立公司。“科學家的事情，還是先把科學做好。”

真正讓劉聰下決心走向成果轉化的，是與王堅在華山醫院合作的臨牀實驗第一次拿到清晰PET信號的那一刻——人腦中的目標信號第一次被看得清清楚楚。帶着這組數據，他找到了吉林大學生科院的師兄，彼時這位師兄已在藥物研發和產業轉化上浸淫多年，並是知名生物醫藥上市公司CEO，看過項目後很快判斷這是一個原創的、有潛力成爲First-in-class的方向，加上已有的臨牀數據，兩人沒花太多時間就談定了合作。劉聰沒有再去找別的投資人——他坦言自己不擅長、也不想把精力花在融資和見投資人這類事情上——目前的合作企業幾乎是他拿到數據後唯一認真談過的合作對象。這次合作，很大程度上靠的是兩人在校友會相識多年建立的信任。

2024年，公司落地，劉聰研究的α-突觸核蛋白PET示蹤劑成爲公司的001號產品。合作企業在藥物研發和臨牀研究上的經驗，爲IND申報材料準備、毒理實驗、一期臨牀，以及後續二期、三期臨牀的籌備提供了持續的指導。劉聰把這段合作理解爲一種分工：王堅負責臨牀，他自己負責基礎研究，師兄執掌的合作企業負責藥物研發，生產和商業推進，三人各管一塊，遇事一起商量。這個模式能跑起來，背後有他與王堅十年臨牀合作的底子，也有和師兄積累的信任。

這是一個實驗室與產業各司其職，恰到好處的故事，然而，劉聰不得不承認“並不是所有人都有這樣的機會”，他還說，尚思的支持會爲更多科學家提供這樣的機會。

尚思研究院誕生於2024年，是上海市推行“基礎研究先行區”建設的一個核心主體。“尚思探索學者”項目希望，鼓勵科學家去闖那些沒有路標、也沒有保障的無人區。

不僅如此，尚思還關心“論文發表之後怎麼辦”，併爲此推出“概念驗證平臺”，替科學家探路，爲產業方搭橋。劉聰認爲，這對他這樣的學者是剛需。

在他看來，概念驗證平臺既能判斷源頭創新的成藥潛力、提供工業界的實戰指導，又能評估項目的產業價值、對接合作夥伴，幫助科學家邁過最困難的前幾步。

回到最初的問題，一種精確診斷的方法對帕金森病意味着什麼？

劉聰給出的答案是：如果未來α-突觸核蛋白的沉積水平也能像Aβ一樣成爲一個確立的替代終點，這或許會大幅加速帕金森病治療藥物的研發進程。

他的幾次“自我革命”，目標都是找到一個真正“看得見”的帕金森病標誌物。這與阿爾茨海默病領域的Aβ（β-澱粉樣蛋白）有幾分相似。Aβ可以被影像捕捉，並用於療效評估，阿爾茨海默病的診斷和新藥研發纔有了一把共同的“標尺”。在帕金森病領域，這把標尺長期缺失。

如果這一標誌物未來能夠像Aβ一樣，廣泛用於疾病診斷和藥物療效評估，甚至成爲臨牀試驗的替代終點，它的意義或許足以寫進帕金森病研究的歷史。如同阿茲海默症一樣，α-突觸核蛋白的沉積水平未來也能像Aβ一樣成爲一個確立的替代終點，這或許會大幅加速帕金森病治療藥物的研發進程。

診斷只是第一步。真正的目標，始終是疾病的治癒。燈塔還在前面，能多走一步，就多走一步。

受訪者簡介：

劉聰，中國科學院上海有機化學研究所、生物與化學交叉研究中心研究員，2024年入選首批尚思探索學者，目前正致力於“腦脊液初篩 + PET精確確診”的帕金森早期診斷研究。

參考文獻：

[1] Amyloid fibril structure of α-synuclein determined by cryo

electron microscopy，Li et al., Cell Research, 2018;

[2] Conformational strains of pathogenic amyloid proteins in neurodegenerative diseases, Dan Li and Cong Liu, Nat Rev Neurosci, 2022;

[3] Structural mechanism for specific binding of

chemical compounds to amyloid fibrils, Tao et al., Nature Chemical Biology, 2023;

[4] TPPP/p25 amyloid seeding activity as a specific biomarker for multiple system atrophy，Zeng et al., Cell,2026.